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La persecuzione di Diocleziano (o grande persecuzione) fu l'ultima e la più grave persecuzione nei confronti dei cristiani nell'Impero romano. Nel 303 d.C., gli imperatori Diocleziano, Massimiano, Galerio e Costanzo Cloro emisero una serie di editti volti a revocare i diritti legali dei cristiani e ad esigere che si adeguassero alle pratiche religiose tradizionali romane. Editti successivi presero di mira il clero e richiesero il "sacrificio universale": ordinarono a tutti gli abitanti di offrire un sacrificio agli dèi pagani. La persecuzione variava in intensità in tutto l'impero, più debole in Gallia e in Britannia, dove fu applicato solo il primo editto, e maggiore nelle province orientali. Le leggi persecutorie furono annullate da diversi imperatori in tempi diversi, ma Costantino con l'Editto di Milano di Licinio (del 313) segnò definitivamente la fine della persecuzione.I cristiani erano sempre stati oggetto di discriminazione locale nell'impero, ma i primi imperatori erano riluttanti ad emettere leggi generali contro di loro. Fu così fino all'anno 250, sotto il regno di Decio e poi di Valeriano, in cui tali leggi furono approvate. In base a tale normativa, i cristiani furono costretti a sacrificare agli dèi romani o subire la detenzione e l'esecuzione. Gallieno nel 260, invece, emise il primo editto imperiale per quanto riguardava la tolleranza verso i cristiani, che portò a quasi 40 anni di convivenza pacifica. L'ascesa al potere di Diocleziano nel 284 non segnò un'inversione immediata del disprezzo per il cristianesimo, ma guidò un cambio graduale dei comportamenti ufficiali nei confronti delle minoranze religiose. Nei primi quindici anni del suo governo, Diocleziano espulse i cristiani dall'esercito, condannò i manichei a morte, e si circondò di nemici pubblici del cristianesimo. La preferenza di Diocleziano per il governo attivista, combinata con l'immagine di sé come un restauratore della gloria passata romana, presagiva la persecuzione più diffusa della storia di Roma. Nell'inverno del 302, Galerio esortò Diocleziano a iniziare una persecuzione generale dei cristiani. Diocleziano era diffidente, e chiese all'oracolo di Apollo di indicargli la direzione da seguire. La risposta dell'oracolo fu interpretata come un'approvazione della posizione di Galerio, e una persecuzione generale fu proclamata il 24 febbraio del 303. Le politiche di persecuzione variavano di intensità in tutto l'impero. Mentre Galerio e Diocleziano furono persecutori accaniti, Costanzo era poco entusiasta. Editti persecutori successivi, tra cui le richieste di sacrificio universale, non furono applicati durante il suo regno. Suo figlio, Costantino I, nell'assumere la porpora imperiale nel 306, restaurò la piena parità giuridica dei cristiani e restituendo loro le proprietà che in precedenza erano state confiscate durante la persecuzione. In Italia, nel 306, l'usurpatore Massenzio spodestò Severo, il successore di Costanzo Cloro, promettendo piena tolleranza religiosa. Galerio terminò la persecuzione in Oriente nel 311, ma essa fu ripresa in Egitto, in Palestina e in Asia Minore dal suo successore, Massimino. Costantino e Licinio, il successore di Severo, sottoscrissero l'Editto di Milano nel 313, che offriva un'accettazione più completa del cristianesimo di quella che l'editto di Galerio aveva fornito. Licinio spodestò Massimino Daia nel 313, ponendo fine alla persecuzione in Oriente. La persecuzione non riuscì a controllare la crescente diffusione della Chiesa. Nel 324, Costantino rimasto unico imperatore romano, fece del cristianesimo la sua religione preferita. Nonostante la persecuzione avesse provocato la morte di, secondo una moderna stima, da 3.000 a 3.500 cristiani, e la tortura, la detenzione o dislocazione di molti altri, la maggior parte dei cristiani evitò la pena. La persecuzione, tuttavia, fece distinguere molte chiese tra quelli che avevano rispettato l'autorità imperiale (i traditores) e quelli che erano rimasti "puri". Alcuni scismi, come quelli dei donatisti in Nord Africa e i Melaziani in Egitto, sopravvissero a lungo dopo le persecuzioni. I donatisti si sarebbero riconciliati con la Chiesa cattolica solo dopo il 411. Nei secoli che seguirono, alcuni cristiani crearono un "culto dei martiri" ed esagerarono le barbarie dell'era persecutoria. Queste cifre furono criticate durante l'Illuminismo e dopo, soprattutto da Edward Gibbon, basandosi anche su una frase dell'apologeta precedente Tertulliano. Gli storici moderni, come G. E. M. de ste Croix e Candida Moss, hanno tentato di determinare se le fonti cristiane esagerarono la portata della persecuzione di Diocleziano. Secondo Moss, sebbene ingigantita dagli apologeti, sarebbe comunque l'unica persecuzione accertata.

Il Dictatus Papae ("Affermazioni di principio del Papa") è una raccolta di 27 affermazioni, ciascuna delle quali enuncia uno specifico potere del pontefice romano. Vi sono elencati i principii della Riforma gregoriana avviata nella seconda metà dell'XI secolo. Redatto al tempo di Gregorio VII o poco dopo, negli Archivi Vaticani il documento è inserito fra due lettere datate marzo 1075.