La scuola senese di pittura fiorì in Italia tra il XIII ed il XV secolo e riuscì a competere con Firenze, nonostante fosse più conservativa e si focalizzasse maggiormente sulla bellezza decorativa e l'eleganza dell'ultimo periodo dell'arte gotica. Tra i suoi rappresentanti più importanti troviamo Duccio di Buoninsegna, le cui opere mostrano una certa influenza bizantina, il suo apprendista Simone Martini, Pietro e Ambrogio Lorenzetti, Domenico e Taddeo di Bartolo, Stefano di Giovanni (il Sassetta) e Matteo di Giovanni. Nel XVI secolo ne fecero parte i manieristi Domenico di Pace Beccafumi e Giovanni Antonio Bazzi (il Sodoma).

La strage degli innocenti è un episodio raccontato nel Vangelo secondo Matteo (2,1-16), in cui Erode il Grande, re della Giudea, ordinò un massacro di bambini allo scopo di uccidere Gesù, della cui nascita a Betlemme era stato informato dai Magi. Secondo la narrazione evangelica, Gesù scampò alla strage in quanto un angelo avvisò in sogno Giuseppe, ordinandogli di fuggire in Egitto; solo dopo la morte di Erode Giuseppe tornò indietro, stabilendosi in Galilea, a Nazaret. Molti studiosi moderni, anche cristiani, negano la storicità dell'episodio, viste le incongruenze sia tra i vangeli di Matteo e Luca sia all'interno della stessa narrazione matteana, oltre che per il mancato riscontro negli archivi ebraici, nel Nuovo Testamento e nelle opere di Giuseppe Flavio, fonte principale della storia giudaica del I secolo. Altri studiosi ne accettano invece la storicità in quanto l'episodio s'inserirebbe perfettamente nel carattere e nella modalità di governare che ebbe Erode, uomo crudele e sanguinario; questi avvertendo il pericolo di un'usurpazione non avrebbe esitato infatti ad uccidere in diverse occasioni una moglie, tre cognati, una suocera, tre figli e alcune centinaia di oppositori. Secondo Macrobio, Augusto, ricevuta la notizia della morte dei figli di Erode, Alessandro e Aristobulo, da lui ben conosciuti, ebbe a dire: «È meglio essere il maiale di Erode piuttosto che uno dei suoi figli»; infatti Erode, essendo giudaizzato, non mangiava carne di maiale, anche se non esitò ad uccidere i suoi stessi figli.Nella tradizione occidentale e cristiana il racconto è divenuto un topos culturale che ha dato luogo nei secoli a moltissime rappresentazioni artistiche. I bambini innocenti che muoiono violentemente, uccisi dalla sete di potere, vittime inconsapevoli di un odio spietato contro chi può ostacolare i piani di potenza e di dominio. Nel XII secolo, a Parigi, il nome degli Innocenti fu dato ad una chiesa e al cimitero adiacente ad essa, entrambi poi rasi al suolo verso la fine del XVIII secolo.

Sansepolcro (anticamente Burgus Sancti Sepulchri e Borgo Sansepolcro, da cui la forma vernacolare Bórgo, oggi diffusa, o Bòrgo secondo la fonetica più antica; in toscano Sansepólcro; erroneamente San Sepolcro o S. Sepolcro) è un comune italiano di 15 420 abitanti della provincia di Arezzo in Toscana, al confine con Umbria e Marche, elevato a sede di diocesi e insignito del titolo di città il 17 settembre 1520 da papa Leone X e il cui gonfalone è decorato con medaglia d'argento al valor militare. È il centro più popoloso e capoluogo amministrativo della Valtiberina toscana. Libero comune prima e poi culla di cultura rinascimentale, ha dato i natali a famosi personaggi delle scienze, delle lettere e dell'arte quali Dionisio Roberti, Piero della Francesca, Matteo di Giovanni, Luca Pacioli, Raffaellino dal Colle, Cherubino Alberti e Santi di Tito. Posta a nord est di Arezzo sulle rive del Tevere, all'estremo est della Toscana, Sansepolcro svolge oggi il ruolo di luogo di riferimento economico e di integrazione culturale al crocevia di quattro regioni Toscana, Marche, Umbria ed Emilia-Romagna e quale polo principale di una conurbazione che coinvolge anche il limitrofo comune di San Giustino, in provincia di Perugia. A Sansepolcro hanno sede il commissariato di Pubblica Sicurezza, la Compagnia dei Carabinieri, la brigata della Guardia di Finanza, la stazione dei Carabinieri forestali, l'Ufficio del Giudice di Pace, i Vigili del Fuoco (distaccamento di soli volontari sorto nel 1938), l'Ospedale della Valtiberina, l'Agenzia delle Entrate, l'Agenzia territoriale dell'INPS e vari istituti secondari di istruzione superiore con un'offerta formativa molto articolata (liceo classico, liceo scientifico, liceo linguistico, liceo delle scienze applicate, liceo delle scienze umane, liceo artistico, istituto tecnico commerciale, istituto professionale). Dal 1520 al 1986 la città è stata capoluogo dell'omonima diocesi; dal 1986 fa parte della Diocesi di Arezzo-Cortona-Sansepolcro, di cui è sede contitolare.

Piero di Benedetto de' Franceschi, noto comunemente come Piero della Francesca (Borgo Sansepolcro, 12 settembre 1416 – Borgo Sansepolcro, 12 ottobre 1492), è stato un pittore e matematico italiano. Tra le personalità più emblematiche del Rinascimento italiano, fu un esponente della seconda generazione di pittori-umanisti.Le sue opere sono mirabilmente sospese tra arte, geometria e complesso sistema di lettura a più livelli, dove confluiscono complesse questioni teologiche, filosofiche e d'attualità. Riuscì ad armonizzare, nella vita quanto nelle opere, i valori intellettuali e spirituali del suo tempo, condensando molteplici influssi e mediando tra tradizione e modernità, tra religiosità e nuove affermazioni dell'Umanesimo, tra razionalità ed estetica.La sua opera fece da cerniera tra la prospettiva geometrica brunelleschiana, la plasticità di Masaccio, la luce altissima che schiarisce le ombre e intride i colori di Beato Angelico e Domenico Veneziano, la descrizione precisa e attenta alla realtà dei fiamminghi. Altre caratteristiche fondamentali della sua espressione poetica sono la semplificazione geometrica sia delle composizioni che dei volumi, l'immobilità cerimoniale dei gesti, l'attenzione alla verità umana.La sua attività può senz'altro essere caratterizzata come un processo che va dalla pratica pittorica, alla matematica, fino alla speculazione sulla matematica astratta. La sua produzione artistica, caratterizzata dall'estremo rigore della ricerca prospettica, dalla plastica monumentalità delle figure, dall'uso in funzione espressiva della luce, influenzò nel profondo la pittura rinascimentale dell'Italia settentrionale e, in particolare, le scuole ferrarese e veneta.

Fra Luca Bartolomeo de Pacioli, o anche Paciolo (Borgo Sansepolcro, 1445 circa Roma, 19 giugno 1517), stato un religioso, matematico ed economista italiano, autore della Summa de Arithmetica, Geometria, Proportioni e Proportionalit e della Divina Proportione. Egli riconosciuto come il fondatore della ragioneria.