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Biochimica della malattia di Alzheimer

La biochimica della malattia di Alzheimer, una delle cause più comuni di demenza, non è ancora molto ben compresa. La malattia di Alzheimer (AD da Alzheimer Disease) è stata identificata come una possibile proteopatia, una malattia da ripiegamento errato delle proteine dovuta all'accumulo di proteina β-amiloide (Aβ) piegata in modo anomalo nel cervello . La β-amiloide è un peptide corto che è un sottoprodotto proteolitico anormale della proteina transmembrana precursore dell'amiloide (APP), la cui funzione non è chiara ma si ritiene che sia coinvolta nello sviluppo neuronale. Le preseniline sono componenti del complesso proteolitico coinvolto nell'elaborazione e nella degradazione dell'APP.I monomeri beta amiloidi sono solubili e contengono brevi regioni di foglietti β e strutture secondarie elicoidali di poliprolina II in soluzione, sebbene siano in gran parte alfa elicoidali nelle membrane; tuttavia, a una concentrazione sufficientemente alta, subiscono un drammatico cambiamento conformazionale per formare una struttura terziaria ricca di foglietti β che si aggrega per formare fibrille amiloidi. Queste fibrille si depositano all'esterno dei neuroni in formazioni dense note come placche senili o placche neuritiche, in aggregati meno densi come placche diffuse e talvolta nelle pareti dei piccoli vasi sanguigni nel cervello in un processo chiamato angiopatia amiloide cerebrale. L'AD è anche considerata una tauopatia dovuta all'aggregazione anormale della proteina tau, una proteina associata ai microtubuli espressa nei neuroni che normalmente agisce per stabilizzare i microtubuli nel citoscheletro cellulare. Come la maggior parte delle proteine associate ai microtubuli, la proteina tau è normalmente regolata dalla fosforilazione; tuttavia, nella malattia di Alzheimer, la tau iperfosforilata si accumula come filamenti elicoidali accoppiati che a loro volta si aggregano in masse all'interno dei corpi delle cellule nervose note come ammassi neurofibrillari e come neuriti distrofici associati a placche amiloidi. Sebbene si sappia poco sul processo di assemblaggio del filamento, è stato recentemente dimostrato che l'esaurimento di una proteina prolil isomerasi nella famiglia della parvulina accelera l'accumulo di tau anormale.La neuroinfiammazione è anche coinvolta nella complessa cascata che porta alla patologia e ai sintomi dell'AD. Notevoli evidenze patologiche e cliniche documentano i cambiamenti immunologici associati all'AD, tra cui l'aumento delle concentrazioni di citochine proinfiammatorie nel sangue e nel liquido cerebrospinale. Resta da capire se questi cambiamenti possano essere una causa o una conseguenza dell'AD, ma l'infiammazione all'interno del cervello, inclusa una maggiore reattività della microglia residente verso i depositi di amiloide, è stata implicata nella patogenesi e nella progressione dell'AD.

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