Le operazioni in Val Vestino nel 1521 durante la Quarta guerra d'Italia consistettero nel passaggio nella valle di circa 2.000 lanzichenecchi svizzeri e tedeschi al soldo dell'imperatore Carlo V provenienti dalla città di Trento e diretti in parte nel ducato di Milano o in quello di Mantova.

Ippolito di Giuliano de' Medici (Urbino, marzo 1511 – Firenze, 10 agosto 1535), unico figlio, per di più illegittimo, di Giuliano de' Medici, duca di Nemours, fu un cardinale e un arcivescovo italiano, che governò come "capo della città" di Firenze fino alla "terza cacciata dei Medici" nel 1527 e che partecipò alla spedizione dell'imperatore Carlo V d'Asburgo contro i Turchi del 1532. Bello d'aspetto e ricco d'ingegno e di cultura, autore di rime, traduttore in versi sciolti del II libro dell'Eneide, che dedicò all'amica Giulia Gonzaga, irrequieto, ambizioso, circondato di poeti, di eruditi, di artisti, di musici, ma anche "de bravi et sbricchi" questo "diavolo matto" fu tra le più bizzarre figure della sua epoca.

La guerra d'Italia del 1521-1526, nota anche come guerra dei quattro anni, fu parte delle guerre d'Italia. La guerra vide il re di Francia Francesco I e la Repubblica di Venezia affrontare una coalizione costituita dal Sacro Romano Impero di Carlo V, il Regno d'Inghilterra di Enrico VIII e lo Stato Pontificio. Il conflitto fu causato dall'animosità scaturita dall'elezione di Carlo come imperatore nel 1519-1520 e dalla necessità di papa Leone X di allearsi con Carlo contro Martin Lutero. La guerra scoppiò in tutta l'Europa occidentale alla fine del 1521, quando una spedizione francese tentò la riconquista del Regno di Navarra mentre un'armata francese invadeva i Paesi Bassi. Truppe spagnole ricacciarono i francesi verso i Pirenei e le altre forze imperiali attaccarono il nord della Francia venendo bloccati dai francesi. Il papa, l'Imperatore ed Enrico VIII firmarono un'alleanza formale contro la Francia e così iniziarono le ostilità nella penisola italiana. Durante la battaglia della Bicocca le forze imperiali e papali sconfissero i francesi che furono respinti verso la Lombardia. Dopo la battaglia i combattimenti si spostarono sul suolo francese, mentre Venezia firmò una pace separata. L'Inghilterra invase la Francia nel 1523 mentre Carlo III di Borbone, preoccupato per i tentativi di Francesco di cogliere la sua eredità, lo tradì alleandosi con l'Imperatore. Un tentativo francese di riconquistare la Lombardia, nel 1524, fallì dando così ai Borboni l'opportunità di invadere la Provenza alla testa di un'armata spagnola. Nel 1525 Francesco stesso condusse un secondo attacco su Milano che, anche se inizialmente fece indietreggiare le forze spagnole e imperiali, si concluse con la sconfitta disastrosa alla battaglia di Pavia, dove Francesco venne fatto prigioniero e molti dei suoi principali comandanti vennero uccisi. La battaglia portò alla fine della guerra. Con Francesco imprigionato, prima a Pizzighettone e poi in Spagna, iniziarono una serie di manovre diplomatiche incentrate sulla sua liberazione. Tra queste una speciale missione francese inviata dalla madre di Francesco, Luisa di Savoia, alla corte di Solimano il Magnifico, che avrebbe comportato un ultimatum a Carlo da parte dell'Impero ottomano, un'alleanza senza precedenti tra cristiani e musulmani che avrebbe causato uno scandalo nel mondo cristiano. Solimano colse l'occasione per invadere l'Ungheria nell'estate del 1526 sconfiggendo gli alleati di Carlo alla battaglia di Mohács ma, nonostante questi sforzi, Francesco avrebbe firmato il trattato di Madrid cedendo le sue pretese in Italia, Fiandre e Borgogna. Solo poche settimane dopo il suo rilascio, tuttavia, egli ripudiò i termini del trattato dando così vita alla guerra della Lega di Cognac. Anche se le guerre italiane continuarono per altri tre decenni, alla Francia non riuscì di riconquistare i territori perduti in Italia.

La battaglia di Pavia fu combattuta il 24 febbraio 1525 durante la guerra d'Italia del 1521-1526 tra l'esercito francese guidato personalmente dal re Francesco I e l'armata imperiale di Carlo V, costituita principalmente da 12.000 lanzichenecchi tedeschi e da 5.000 soldati dei tercio spagnoli, guidata sul campo dal capitano fiammingo Carlo di Lannoy, dal condottiero italiano Fernando Francesco d'Avalos, e dal rinnegato francese Carlo di Borbone. La battaglia si concluse con la netta vittoria dell'esercito dell'imperatore Carlo V; lo stesso re Francesco I venne catturato personalmente da Carlo di Lannoy, il quale lo trovò in terra caduto da cavallo e lo fece suo prigioniero.La battaglia segnò un momento decisivo delle guerre per il predominio in Italia e affermò la temporanea supremazia di Carlo V; dal punto di vista della storia militare la battaglia è importante perché dimostrò la schiacciante superiorità della fanteria Imperiale e soprattutto delle sue formazioni di picchieri e archibugieri spagnoli (tercios) e tedeschi (Doppelsöldner) che distrussero con il fuoco delle loro armi la famosa cavalleria pesante francese.La battaglia di Pavia segnò anche un momento di passaggio nelle strategie militari, che saranno d'ora in poi caratterizzate dal largo utilizzo delle armi da fuoco, nonché di importante mutamento nella composizione delle truppe, una sorta di Rinascimento Militare che prevedeva ora una distribuzione più omogenea della fanteria, della cavalleria come dell'artiglieria, visibile contemporaneamente nelle armate francesi e in quelle Imperiali.E se, durante il Medioevo, la cavalleria pesante aveva costituito l'ossatura degli eserciti, tra il XIII e il XVI secolo, questa disposizione cambiò sensibilmente. Durante le guerre d'Italia nel primo ventennio del XVI secolo, ci fu una vera e propria evoluzione dell'arte bellica rinascimentale, che coinvolse non solo le tattiche di cavalleria, bensì anche le nuove strategie adoperate dalla fanteria di picchieri svizzeri, che ora si trovavano a fronteggiare la nuova minaccia dei pezzi d'artiglieria. Infatti l'uso delle bombarde, ora montate su affusti e ruote, era ora possibile anche nelle battaglie campali e non solo negli assedi, e le armi da fuoco individuali, gli archibugi, venivano usati da archibugieri professionisti, che, organizzati in reparti autonomi, avevano un ruolo indipendente sul campo di battaglia da quello degli altri reparti. A Pavia gli archibugieri furono in effetti circa 1500.