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Carlo V d'Asburgo (Gand, 24 febbraio 1500 – Cuacos de Yuste, 21 settembre 1558) è stato imperatore del Sacro Romano Impero Germanico e arciduca d'Austria dal 1519, re di Spagna (Castiglia e Aragona) dal 1516, e principe dei Paesi Bassi come duca di Borgogna dal 1506 . A capo della Casa d'Asburgo durante la prima metà del '500, fu sovrano di un "impero sul quale non tramontava mai il sole" che comprendeva in Europa i Paesi Bassi, la Spagna e il sud Italia aragonese, i territori austriaci, il Sacro Romano Impero esteso su Germania e nord Italia, nonché le vaste colonie castigliane e una colonia tedesca nelle Americhe. Nato nel 1500 a Gand, nelle Fiandre, da Filippo il Bello (figlio di Massimiliano I d'Austria e Maria di Borgogna) e Giovanna la Pazza (figlia di Isabella di Castiglia e Ferdinando d'Aragona), Carlo ereditò tutti i possedimenti familiari in giovane età, data l'infermità mentale della madre e la morte precoce del padre. All'età di sei anni, scomparso Filippo, divenne duca di Borgogna e pertanto principe dei Paesi Bassi (Belgio, Olanda, Lussemburgo). Dieci anni dopo divenne re di Spagna, entrando in possesso anche delle Indie occidentali castigliane, e dei regni aragonesi di Sardegna, Napoli e Sicilia. A diciannove anni divenne arciduca d'Austria come capo della Casa d'Asburgo e, di conseguenza, grazie all'eredità austriaca e all'attività corruttrice dei banchieri filo-asburgici, fu designato imperatore del complesso germanico-italiano (Sacro Romano Impero) dai sette principi elettori. Carlo V si pose come obiettivo quello della costruzione di una unità politica-religiosa in Europa, che prendeva il nome di monarchia universale cristiana. A tal fine mise in piedi un vasto esercito costituito da lanzichenecchi tedeschi, tercios spagnoli, cavalieri borgognoni, e condottieri italiani. Per sostenere il costo enorme delle sue truppe, Carlo V utilizzò l'argento derivante dalle conquiste da lui ordinate ai danni di Aztechi e Inca da parte di Hernán Cortés e Francisco Pizarro e cercò altre fonti di ricchezza affidando ai Welser la ricerca della leggendaria El Dorado. Inoltre, sebbene fosse stata la politica matrimoniale austriaca a "creare" Carlo V, la base concreta della sua potenza finanziaria era da rintracciarsi nella forza economico-industriale dei Paesi Bassi (luogo di nascita del capitalismo).In linea con il suo disegno universalistico, Carlo V viaggiò continuamente nel corso della sua vita senza stanziarsi in un'unica capitale. Incontrò sul suo cammino tre grandi ostacoli, i quali minacciavano l'autorità imperiale in Germania e Italia: il Regno di Francia, ostile all'Austria e circondato dai possedimenti carolini di Borgogna, Spagna e Impero; la nascente Riforma Protestante, appoggiata dai principi luterani; e l'espansione dell'Impero Ottomano ai confini orientali e mediterranei dei domini asburgici. Nominato Difensor Ecclesiae da papa Leone X, Carlo promosse la Dieta di Worms (1521) che mise al bando Martin Lutero, il quale fu però tratto in salvo dai principi protestanti. Lo stesso anno scoppiò il conflitto militare con Francesco I di Francia, che terminò con la cattura di quest'ultimo nella battaglia di Pavia del 1525. L'accantonata questione luterana esplose di nuovo nel 1527, quando truppe di mercenari germanici di fede protestante e di stanza in Italia disertarono, discesero sullo Stato della Chiesa e saccheggiarono Roma. Sia perché aveva liberato la Lombardia dai Francesi, sia perché aveva fatto ritirare le truppe imperiali dallo stato pontificio, Carlo V ottenne la corona ferrea d'Italia da Papa Clemente VII al Congresso di Bologna del 1530. Tra il 1529 e il 1535 Carlo V affrontò la minaccia islamica, dapprima difendendo Vienna dall'assedio turco e poi sconfiggendo gli Ottomani in Nord Africa e conquistando Tunisi. Tuttavia, questi successi furono vanificati negli anni quaranta dalla fallimentare spedizione di Algeri e dalla perdita di Budapest. Nel frattempo, Carlo V era giunto a un accordo con papa Paolo III per dare inizio al Concilio di Trento (1545). Il rifiuto di prendervi parte della luterana Lega di Smalcalda provocò una guerra, che si concluse nel 1547 con la cattura dei principi protestanti. Quando le cose sembravano mettersi per il meglio per Carlo V, Enrico II di Francia garantì appoggio ai principi ribelli, alimentando di nuovo i dissidi luterani, e venne a patti con il sultano Solimano il Magnifico, il nemico più pericoloso di Carlo V fin dal 1520. Di fronte alla prospettiva di un'alleanza tra tutti i suoi disparati nemici, Carlo V abdicò nel 1556 e divise l'impero asburgico tra suo figlio Filippo II di Spagna (che ottenne Spagna, Paesi Bassi, Due Sicilie, oltre alle colonie americane) e suo fratello Ferdinando I d'Austria (che ricevette Austria, Croazia, Boemia, Ungheria e il titolo di imperatore). Il Ducato di Milano e i Paesi Bassi furono lasciati in un'unione personale al re di Spagna, ma continuarono a far parte del Sacro Romano Impero. Carlo V si ritirò nel 1557 in Spagna presso il monastero di Yuste, dove morì un anno dopo, avendo abbandonato il sogno dell'impero universale di fronte alla prospettiva del pluralismo religioso e all'emergere delle monarchie nazionali.

Francesco I di Francia (nato François d'Orléans; Cognac, 12 settembre 1494 – Rambouillet, 31 marzo 1547) fu re di Francia dal 1515 fino alla morte. Figlio di Carlo di Valois-Angoulême (1459 - 1º gennaio 1496) e di Luisa di Savoia (11 settembre 1476 - 22 settembre 1531), fu il primo della dinastia regale dei Valois-Angoulême, che si estinguerà nel 1589 con la morte del nipote Enrico III. Succedette sul trono di Francia a suo cugino e suocero Luigi XII, che era morto senza lasciare figli maschi. Prodigioso mecenate delle arti, diede un forte impulso al Rinascimento francese, attirando nel castello di Chambord molti artisti italiani, tra cui Leonardo da Vinci. Il regno di Francesco vide importanti cambiamenti culturali con l'ascesa della monarchia assoluta in Francia, la diffusione dell'umanesimo e del protestantesimo e l'inizio dell'esplorazione francese del Nuovo Mondo. Jacques Cartier, Giovanni da Verrazzano e altri esploratori rivendicarono terre nelle Americhe per la Francia e spianarono la strada all'espansione del primo impero coloniale francese. Per il suo ruolo nello sviluppo e nella promozione di una lingua francese divenne noto come “Le Père et Restaurateur des Lettres” (il "Padre e Restauratore delle lettere"). Fu anche conosciuto come “François du Grand Nez” ("Francesco dal grande naso") e “Le Roi-Chevalier” ("il Re Cavaliere") per via del suo coinvolgimento personale nelle guerre, partecipazione che gli costò anche la prigionia a Madrid in seguito alla sconfitta nella battaglia di Pavia. Seguendo la politica dei suoi predecessori, Francesco continuò le guerre italiane. Interessato ai territori del Ducato di Savoia e al controllo del Ducato di Milano, l'obiettivo principale era quello di indebolire Carlo V, re di Spagna e imperatore del Sacro Romano Impero, titolo quest'ultimo conteso proprio tra il francese e l'Asburgo. Allo scopo di fronteggiare l'egemonia del rivale, cercò dapprima il sostegno di Enrico VIII d'Inghilterra nell'incontro del campo del Drappo d'Oro e, successivamente, formò un'alleanza franco-ottomana con il sultano musulmano Solimano il Magnifico, una mossa controversa per un re cristiano dell'epoca.