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Mefistofele è un'opera in un prologo e cinque atti, poi ridotti a quattro e un epilogo, scritta e composta da Arrigo Boito ispirandosi al Faust di Goethe. La prima rappresentazione avvenne a Milano, al Teatro alla Scala, il 5 marzo 1868, direttore lo stesso Boito, ma si risolse in un fiasco clamoroso, a causa forse, oltre che dell'eccessiva lunghezza dell’opera, del contenuto fortemente ideologico di alcuni episodi, poi soppressi. L'opera venne quindi ridotta e rielaborata dall'autore, che tra l'altro traspose per tenore la parte di Faust, originariamente per baritono; inoltre la figura di Margherita assume un rilievo centrale, nel contesto del dramma salvifico di Faust. La nuova versione andò in scena con successo al Teatro Comunale di Bologna il 4 ottobre 1875, diretta da Emilio Usiglio alla presenza del compositore. Fu soprattutto grazie al conte bolognese Agostino Salina che l'opera, nonostante le resistenze legate al fiasco meneghino, fu inserita nel programma del teatro felsineo. Le rappresentazioni bolognesi inaugurarono la stagione autunnale e al successo contribuirono le eccellenti interpretazioni di Romano Nannetti nel ruolo di Mefistofele e di Italo Campanini in quello di Faust. Il giovane soprano Erminia Borghi-Mamo sostenne i ruoli sia di Margherita sia di Elèna.. Da allora l'opera è sempre rimasta in repertorio. Nelle varie rappresentazioni e versioni discografiche, sta alla scelta della produzione e della direzione se affidare o meno alla stessa interprete le parti di Margherita ed Elèna: Boito non ha dato indicazioni specifiche su questo. Anche le parti di Marta e Pantalis (contralto) e Wagner e Nereo (tenore) sono spesso interpretate dagli stessi artisti.